Una vacuna covid con sello en Colombia

Una vacuna covid con sello en Colombia

A partir de la simulación molecular, un grupo de jóvenes científicos desarrolló un modelo de vacuna que, de llegar a una fase clínica, no dependería de refrigeración y se administraría vía oral.

Por Juvenal Yosa Reyes y Andrés Cuspoca, M.D.

Un año después de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declara pandemia por covid-19, solo la Dexametasona se ha encontrado capaz de propiciar una reducción en la mortalidad de los pacientes que requerían ventilación asistida y los pacientes que estaban en la segunda semana del diagnóstico clínico. Y aunque en el mundo la producción de vacunas a gran escala ha permitido pensar en una nueva modernidad, aspectos sobre el SARS-CoV-2 siguen en la incertidumbre.

La aparición de variantes relacionadas con mayor capacidad de transmisión, mayor virulencia y probable escape inmune, hablan a favor de que no se debe bajar la guardia. En cambio, debe ser apropiada una constante vigilancia y reformulación de las terapias, incluyendo las actuales vacunas, ya que el SARS-CoV-2 es un virus que llegó para quedarse, sigue en evolución y tendrá un comportamiento epidémico.

Nos preguntamos si un enfoque de vacuna racional podría no solo incluir la neutralización por anticuerpos, basada en proteínas estructurales –como la mayoría de las vacunas permitidas actualmente–, sino también ser capaz de detectar de forma temprana las proteínas relacionadas con el contagio. De igual forma, proteínas accesorias involucradas en la formación del virión maduro, entre otras relacionadas con la severidad de covid-19, incluso si el virus evoluciona y realiza un escape a la protección usada en vacunas actualmente.

En Latinoamérica, el brote ha tenido efectos socioculturales, económicos y políticos negativos. Sin duda, todos se verán afectados por nuevos brotes, especialmente las poblaciones vulnerables. Por tanto, la construcción de una vacuna racional es imprescindible para reducir los costes sanitarios y la morbimortalidad asociados a COVID-19.


GRÁFICO ANIMADO DE LA SIMULACIÓN


¿En qué consiste nuestra aproximación vacunal?
Hemos usado ingeniería reversa, utilizando la información genómica completa del SARS-CoV-2 (315,000 genomas), ubicando regiones de aminoácidos conservadas que no presentaron mutaciones en una etapa temprana de la pandemia. Para entenderlo mejor, se trata de un proceso de ingeniería genética.

Esas regiones conservadas han pasado por diversos filtros computacionales, incluyendo caracterizaciones inmunes y simulaciones sobre su interacción favorable con el sistema de defensas naturales del ser humano, sin que produzca alergias ni sea tóxica. En especial, con la interacción de proteínas de membrana externa que median los procesos inmunológicos relacionados con la memoria inmune, los “complejos mayores de histocompatibilidad (HLA)” o el conjunto genético de la población de 18 países latinoamericanos.

Las regiones conservadas fueron reducidas a fragmentos o epítopes que resultaron ocupar dominios esenciales del SARS-CoV-2, y también cuentan con requisitos de seguridad y antigenicidad apropiados para propiciar una respuesta inmune.

Un epítope es un pedazo o fragmento del virus. Nuestra propuesta toma no uno, sino varios pedazos de proteínas del SARS-CoV2 para generar una mejor respuesta inmune y asegurarnos de que si no es la proteína Spike, sea de otra parte que pueda generar una respuesta inmune. Por eso el nuestro es una propuesta multi-epítope.

Los epítopes no mayores a 9 aminoácidos de longitud se ensamblaron en el constructo que, en conjunto con otras secuencias específicas de mayor tamaño, es capaz de promocionar una respuesta inmune de memoria específica. En esta fase también ensayamos la posibilidad de utilizar la respuesta inmune intestinal como potencial diana (vacunación oral).

El constructo multi-epítope de 504 aminoácidos de longitud, diseñado con un ordenador, fue finalmente simulado a escala atomística. Características derivadas de las simulaciones muestran una proteína estable al interactuar con receptores celulares que propician el proceso de reconocimiento viral y están presentes en las células del torrente sanguíneo y los intestinos. Destacando su viabilidad para ensayos experimentales en animales.


FOTO DE EQUIPO DE TRABAJO


¿En qué se diferencia nuestra aproximación?
Otros modelos de aproximaciones vacunales in silico (simulación computacional) han sido publicados a lo largo de la pandemia. Sin embargo, nuestro modelo difiere en que no solo estudiamos las proteínas externas del virus que interactúan en la entrada del virus a las células humanas, sino también proteínas que hacen parte de su replicación y son expulsadas al medio extracelular, propiciando un estado proinflamatorio que hace parte de la severidad de los síntomas del covid-19.

Las vacunas que han sido aprobadas basaron sus formulaciones en las primeras secuencias genéticas del virus. Sin embargo, su evolución ha generado incertidumbre sobre si pueden cubrir estas variantes. Hasta el momento se han publicado diversas variaciones a lo largo de la principal proteína de entrada del SARS-CoV-2, la proteína Spike.

Al utilizar grandes fragmentos de Spike, y no fragmentos cortos, se puede caer en un efecto inmunitario que proporciona una respuesta inadecuada a pequeñas variaciones, denominado pecado original antigénico, que resulta en la incapacidad del sistema inmune de responder adecuadamente frente a variantes de esa proteína. A futuro, esto puede resultar en la aparición de variantes del SARS-CoV-2 capaces de superar la protección de las vacunas.


Hemos empleado ingeniería reversa, utilizando la información genómica completa del SARS-CoV-2, ubicando regiones de aminoácidos conservadas que no presentaron mutaciones en una etapa temprana de la pandemia.


Nuestra aproximación vacunal incluye también fragmentos de aminoácidos de Spike y fragmentos de otras proteínas que se generan en la fase de infección temprana y tardía. Los fragmentos de Spike no mayores a nueve aminoácidos hacen parte de dominios que se reconocen relevantes en la interacción con el receptor ACE2 en células humanas.

Se trata de una aproximación vacunal más específica, segura y con mayor alcance: si una variante es capaz de realizar un escape inmune, permitiendo que el virus ingrese a la célula del huésped, hay otro esquema de seguridad formulado que puede actuar evitando la progresión y severidad de la enfermedad.

Esto nos puede dar tiempo, mientras reformulamos otros potenciales epítopes a medida de la evolución del virus, sin caer en el pecado original antigénico, estableciendo márgenes de seguridad con los pacientes al no usar proteínas completas del SARS-CoV-2.


¿Esta metodología se ha usado previamente?

Proponemos una vigilancia inmune de fases, si la variación del virus llega a ocurrir con el tiempo. Esto se ha probado en aproximaciones donde, a medida que van desarrollándose, los parásitos que infectan mudan de antígenos superficiales. Algo muy novedoso, si se tiene en cuenta que un virus está en constante cambio y no sabemos si el SARS-CoV-2 pueda fortalecerse o debilitarse.

Se han validado propuestas para vacunas de péptidos multi-epítopes similares a las nuestras para diversas etiologías infecciosas, como el Dengue, el virus Nipah y enfermedades bacterianas producidas por Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae. También se han probado en modelos in vivo con resultados favorables para el virus de la influenza tipo A, el virus del Ébola, el HPV-16 y E. coli., demostrando capacidad de estimular la inmunidad innata y adaptativa, garantizando la especificidad y seguridad.


Se trata de una aproximación vacunal más específica, segura y con mayor alcance: si una variante es capaz de realizar un escape inmune, hay otro esquema de seguridad formulado que puede actuar evitando la progresión y severidad de la enfermedad.


¿Qué sigue?

Nuestra aproximación vacunal puede ser probada mediante varias metodologías. El modelo más práctico podría recaer en un modelo experimental que mimetice los receptores utilizados en las simulaciones realizadas, con el fin de evaluar el diseño.

Luego se continuará con un modelo de reto inmune, el cual, bajo condiciones de seguridad, se podría recrear una infección por SARS-CoV-2 y evaluar la respuesta inmune esperada por la vacuna que constaría de la creación de anticuerpos capaces de neutralizar la entrada del virus. Pero también de células de memoria vigilantes que puedan neutralizar la replicación del virus, en cuyo caso el bloqueo de anticuerpos sea superado, evitando la progresión de la enfermedad o disminuyendo su severidad tal como se formuló.

Si el modelo encuentra resultados positivos, su formulación podría incluir una vía de ingreso de forma oral, ya que los análisis que se realizaron también dan un marco de seguridad para ahondar en esta característica.

PERFIL INVESTIGADOR

Juvenal Yosa Reyes

Juvenal Yosa Reyes

Ph.D. en Química. Director del Laboratorio de Simulación Molecular y Bioinformática de Unisimón.

Grupo de Investigación en Genética (G=I=G).
Categoría A1 de Minciencias

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Andrés Cuspoca, M.D.

Médico egresado de la UPTC

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Diana Clavijo Buriticá

Profesora e investigadora de la Universidad Javeriana de Cali

Licenciada en Química. Ph.D. en Ciencias – Biología

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